Նա եղել է Հայաստանի Հանրապետության առաջին պաշտպանության նախարարը 1991-ից 1992 թվականներին և այնուհետև 1995-ից 1999 թվականներին: Նա նաև եղել է Հայաստանի Հանրապետության վարչապետ 1999 թվականի հունիսի 11-ից մինչև իր սպանությունը՝ նույն թվականի հոկտեմբերի 27-ը: Նա իր ակտիվ գործունեությունը սկսել է 1988 թվականին Ղարաբաղյան շարժման ժամանակ, որի նպատակն էր Լեռնային Ղարաբաղի միացումը Հայաստանին: Նա նշանակվեց պաշտպանության նախարար նախագահ Լևոն Տեր-Պետրոսյանի հրամանագրով Հայաստանի անկախացումից քիչ անց՝ 1991 թվականի վերջին: Վազգեն Սարգսյանը եղել է Արցախյան ազատամարտի ամենաակտիվ զինվորական հրամանատարներից մեկը: Տարբեր պաշտոններում նա մասնակցել է ռազմական գործողությունների մինչև 1994 թվականը, երբ կնքվեց զինադադար, և դե ֆակտո Արցախը ձեռք բերեց անկախություն:
Հետպատերազմյան տարիներին Սարգսյանը մնաց զինված ուժերում` դառնալով Հայաստանի քաղաքականության մեջ որպես հզոր գործիչ: Սատարելով Լևոն Տեր-Պետրոսյանին 1996 թվականի ընտրություններում` նա ստիպեց նախագահին հեռանալ պաշտոնից 1998 թվականին` համաձայնության չգալով Լեռնային Ղարաբաղի հարցում և օգնեց այդ ժամանակվա վարչապետ Ռոբերտ Քոչարյանին ընտրվել Հայաստանի նախագահ: Սարգսյանը հիմնեց Երկրապահ կամավորական միությունը, որը միավորեց Հանրապետական կուսակցության հետ և դաշինք կնքեց նախկին կոմունիստական առաջնորդ Կարեն Դեմիրճյանի հետ: 1999 թվականի մայիսի խորհրդարանական ընտրություններում նրանց դաշինքը հաղթանակ տարավ և մեծամասնություն ձևավորեց Ազգային Ժողովում: Սարգսյանը դարձավ վարչապետ և դե ֆակտո Հայաստանում որոշում ընդունող, որը վերահսկում էր երկրի զինված ուժերը և օրենսդիր մարմինը:
Սարգսյանը, Դեմիրճյանը և վեց այլ պատգամավորներ ու մեկ նախարար սպանվեցին 1999 թվականի հոկտեմբերի 27-ին խորհրդարանի շենք մուտք գործած մի խումբ զինված անձանց կողմից: Գլխավոր մեղավորները ցմահ դատապարտվեցին: Սակայն կազմակերպիչների վերաբերյալ տեղեկատվության բացակայությունը առիթ դարձավ առաջ քաշելու տարբեր վարկածներ: Որոշ մասնագետներ և քաղաքական գործիչներ կարծում են, որ սպանությունները նախապատրաստել էին տեղի իշխանությունները, մյուսները կարծում են, որ դրանց ետևում թաքնված են դրսի ուժեր:
Չնայած տարբեր քննադատությունների, Վազգեն Սարգսյանը Հայաստանի իշխանությունների և հանրության լայն հատվածի կողմից ընդունվում է որպես ազգային հերոս: Նրան տրվել է հերոսական Սպարապետ պատվանունը, քանի որ նա մեծ ներդրում է ունեցել Հայաստանի անկախության, անվտանգության և Հայկական բանակի կայացման գործում: Նա նաև քննադատվում է մարդու իրավունքների պաշտպանության կազմակերպությունների կողմից որպես ոչ ժողովրդավար անձ հատկապես ընտրություններում իր դերի համար։ Սարգսյանին շնորհվել է Հայաստանի և Արցախի բարձրագույն կոչումները` Հայաստանի ազգային հերոս և Արցախի հերոս։